2012年夏季奥林匹克运动会多哥代表团-闻涛

作者：江庆龄来源：中国科学报发布时间：2026/2/16 10:56:07 选择字号：小中大

有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制

2021年1月，王广川离开了工作五年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。

彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移的过程中，会形成独立的转移灶，对应着特定的肿瘤微环境。而这独特的“生态系统”，直接影响着免疫治疗的疗效。这背后的机制是什么？

依托于分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找“帮手”。王广川了解到，陈洛南（现上海交通大学讲席教授）团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾（现广州实验室研究员）团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的技术优势。一个干湿结合的联合团队很快组建起来。

随着项目稳步推进，他们逐渐搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子则有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。2月12日，这项研究成果发表于《细胞》。

王广川团队。分子细胞卓越中心供图，下同

利器在手，迈向高通量空间解析

人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些情况下，这支护卫队会陷入被动，比如遇到肿瘤时。

早在1968年，赫尔斯特罗姆夫妇便发现，淋巴细胞在体外可以有效识别和杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。这一现象后来被称为赫尔斯特罗姆悖论。

到现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外的另一个关键原因就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定着临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望。然而，现有免疫疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。

“肿瘤微环境是限制实体瘤免疫疗效的一个关键障碍。”王广川将肿瘤比作犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。

换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。

那么，这是如何实现的？

此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某一个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，推动学界对于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。

王广川和合作者们，则想从更宏观的角度切入。他们将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。

王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。”

CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。

CLIM-TIME工作流程图。

有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中，共获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。

“这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说道。

直击源头，攻破免疫屏障

在CLIM-TIME 技术的帮助下，研究团队对391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境进行了系统分析，并结合微环境中细胞分布特点、对免疫药物耐受性等不同特点，将肿瘤微环境划分为7种类型。

基因突变塑造的免疫微环境特征及免疫功能解析。

举例而言，DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。

进一步地，研究团队将目光锁定在“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境上。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

“这些胶原就像蜘蛛织的网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞前来。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得这张网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释道。

关键在于想办法打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。将LOXL2突变或者敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。值得一提的是，研究团队在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都进行了验证，该策略均增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。

“在小鼠肿瘤模型中，我们的预测模型准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来随着技术进一步向临床落地，可以和影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。”

“这项工作主要是在动物模型上开展的，我们也希望将来有临床的机会。”王广川补充道，“我们建立的这套技术体系，也可以用于肿瘤微环境相关的其他基础研究。”

以老带新，探索建制化攻关模式

在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作也是研究所在科研体制机制改革探索中的一个代表性案例。

近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。

2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，很好地形成了互补。

团队采用“以老带新”的模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把控大方向，为3位年轻PI提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新思路。同时，分子细胞卓越中心也为团队提供了稳定的经费支持。

许琛琦补充：“未来也会适当补充一些新鲜力量，但团队整体不会太大。六十年前由我所和中国科学院有机化学研究所、北京大学合作完成的人工全合成结晶牛胰岛素，最后三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。”

在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励团队科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思维火花，另一方面探讨实验方法和技术，加速各组推进项目。

“目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说道。除了此次进展，韩硕团队开发的“基于邻近标记的抗原扩增技术”，于2025年9月发表于《自然》，赵祥团队也有望在近期发表重要成果。

值得一提的是，这些前沿的基础研究成果，也在向临床迈进。如许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T 治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）的代谢干预临床转化。

“我们希望能够走通理论探索到疗法创新以及临床落地的全流程，进而给其他人一些参考经验。”许琛琦同时强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展从‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’则是随着研究推进自然而然发生的。”

目前，分子细胞卓越中心共有包括“淋巴细胞赋能”在内的3个攻关团队。“我们希望每个团队都有比较鲜明的特色，由资深科研人员牵头、年轻人参与，最终形成团队成员共同进步的良好生态。”许琛琦说道。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042

9月10日，2019采暖全生态行业峰会在南京苏宁总部召开。作为国内首个采暖全生态整合类峰会，本次会议首次聚合了德国威能、A.O.史密斯、博世、贝雷塔、菲斯曼、阿里斯顿、八喜、林内、能率、海尔、美的、万家乐、万和等36个品牌的壁挂炉厂家，曼派、保利、丹佛斯、索兰德、绿羽、皮特诺里等材料商、代理商和服务商，以及墨迹天气、奥维云网等相关行业机构，共商采暖全民普及、促进行业标准化发展。发布会上，苏宁家电集团中央集成公司总裁王振伟表示，苏宁将担起采暖行业“守门人”重任，带领采暖全生态腾云驾雾，实现发展加速度。

全民普及道阻且长苏宁聚势打破温吞繁荣

相比欧美90%的采暖普及率，中国尚未达10%，将是一片可供开拓的新“蓝海”。墨迹天气数据显示，2018年至今全国有63站日降温幅度达到极端事件标准，60.9%的区域受冷空气影响，采暖将在冬季迎来快速增长。同时北方“煤改气”的政策深化，及南方户式采暖的逐渐普及，将成就一个低耗超车的好时代。

2019年初的集成发布会上，苏宁中央集成公司曾用“集成大发展，成长大烦恼”来形容行业现状。采暖作为集成家电之一，面临着同样的问题，整个行业发展温吞水，难以形成“沸腾”的繁荣景象。

苏宁家电集团副总裁范志军表示，“苏宁作为家电第一渠道，基于家电29年的丰富经验以及对集成领域的深入洞察，将以平台化的运维，帮助厂家、服务商进行资源整合，规范标准，多维度全方位助力生态伙伴，共同做大采暖市场这块蛋糕，帮助消费者实现‘采暖自由’。”

苏宁：做产品到用户的守门人

户式采暖可谓家电行业最大的产业生态圈，涉及壁挂炉生产厂家、材料生产商、各级代理商经销商、各地的服务商及消费者等诸多角色，存在环节多、链路长、信息不对称的问题。

苏宁家电集团中央集成公司总裁王振伟表示，苏宁中央集成作为渠道平台，将承担起从产品到用户之间“守门人”的角色，以对整个产业链起到整合、规范、监察、降本的作用。

苏宁将零散的资源整合到苏宁平台进行统一管理，制定规范以便全产业链统一标准化执行，并通过监察机制保障规范的落地和反馈，形成闭环，最后以资源统采和人员协同的方式实现整个生态链的降本增效。让源头厂家专心生产壁挂炉，用户安心享受采暖。

双线资源跑马圈地搭建互联网智慧零售新模式

苏宁作为“线上线下双料零售商”，可精准把脉消费需求。经过近几年大规模线下布局，苏宁线下门店产业规模创新高，拥有2200多家常规零售店、800多家商超电器店、7000多家小店社区店、8000多家零售云家门店，且2019年将建成500家专业的中央集成馆。这些门店从一二线城市繁华地段，到五六级县乡消费地区，形成规模化品牌效应，将成为采暖销售的流量入口和品牌展示窗口。

苏宁的线上能量同样不可忽视。2018年苏宁易购线上交易规模为占比突破60%。采暖厂家通过建立品牌旗舰店、促销专题页展示以及广告位投放等形式，进行广域引流，将潜在用户、精准用户一网打尽。

线上线下无缝配合，搭建互联网智慧零售新模式，可带来品牌的品类延伸，降低整体获客成本，满足品牌全国性战略发展。

深化全国网络布局服务是苏宁唯一产品

采暖消费是定制化服务过程，苏宁搭建了包括采销、运营、销售、设计、服务、监理等完整闭环团队。销售一线，将培养2000多名VIP导购及600多名专业集成导购，给用户提供最专业的方案建议。

此外，苏宁将着力建设覆盖全国的服务网络，并做到及时响应。采暖的后期服务是重头戏，销售前提是确保落户安装及售后维保。在北方集中供暖销售区，将依赖苏宁帮客现有的1000多个网点实现壁挂炉安装；在南方户式采暖销售区，将与专业系统服务商进行战略合作，建立覆盖12个省区100多个城市的服务网络。此外苏宁还将引入第三方评定机构，建立专业系统化评定标准，快速为用户提供安装、售后维修、日常维保等服务，让品牌厂家和消费者售后无忧。

1亿采暖补贴掀采暖普及风暴

本次采暖峰会上，苏宁开启2019采暖节，打出“豪气补贴+以旧换新+特价套餐”的采暖普及组合拳。大手笔拿出1个亿采暖补贴，南方市场购买采暖系统可以享受3000元补贴，北方市场壁挂炉以旧换新最高补贴1000元！除直接补贴，还推出9999采暖特价套餐，包材料、包安装、包维保，26千瓦壁挂炉及5组散热片价格探至万元。

作为家电第一渠道，苏宁一直致力于推动消费升级、促进产业转型。进军采暖，将带来整个行业的降本增效，有效推进全民“采暖自由”。

" class="company-logo">首个采暖全生态行业峰会举办苏宁亿元补贴掀普及风暴—万维家电网

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